速递｜提高细胞疗法效力，这款药物具治疗多种实体瘤和血液肿瘤潜力

▎药明康德内容团队编辑

日前，Corvus Pharmaceuticals公布了该公司ITK抑制剂CPI-818的新数据，展示了这种基于新型免疫治疗作用机制的药物用于治疗多种实体瘤和血液肿瘤的潜力。数据包括CPI-818的1/1b期临床试验的最新中期结果，继续证明了ITK抑制剂和绝对淋巴细胞计数（ALC）生物标志物在T细胞淋巴瘤（TCL）领域的潜力。

CPI-818是一种口服小分子药物，在临床前研究中能选择性地抑制ITK（白细胞介素-2诱导的T细胞激酶）。ITK主要在T细胞中表达，在T细胞和自然杀伤细胞免疫功能中发挥作用。由于CPI-818对ITK的高选择性，CPI-818的免疫效应导致了Th1偏移。最近的TCL临床数据和小鼠实体肿瘤模型的临床前研究表明，CPI-818有可能通过增加细胞毒性杀伤T细胞的产生和抑制癌细胞存活的细胞因子的产生来控制正常T辅助细胞的分化，同时增强对肿瘤的免疫反应。最佳剂量的CPI-818已被证明可以影响T细胞分化并诱导Th1辅助细胞的产生，同时阻止Th2和Th17细胞的发育以及Th2相关细胞因子的产生。

【资料图】

截至2023年5月18日，30名复发性TCL患者中有3例实现完全缓解（CR）、3例实现部分缓解（PR），其中1名PR患者表现出肿瘤持续消退；1名CR患者和2例PR患者仍在接受治疗。共有10例患者继续接受治疗，包括6例未接受初始肿瘤缓解评估的患者。对于ALC高于900/立方毫升血液的患者，14名患者中有6名出现客观缓解（CR、PR），12人达到疾病控制（CR、PR和疾病稳定）。在ALC低于900/立方毫升血液的6例患者（0/6）中未观察到客观缓解。

截至2023年5月18日，研究人员在1名接受CPI-818治疗的TCL患者身上获得了连续的肿瘤活检样本，他们比较了基线时和治疗期间样本的配对样本，单细胞RNA测序显示肿瘤浸润的CD8+T细胞有所增加；T细胞中颗粒酶和穿孔素等杀伤效应分子增加；T效应记忆细胞（TEMRA细胞）也有所增加——这些都是已知对抗原做出响应并能够执行效应功能的T细胞。此外，对基线时和治疗期的配对血液样本进行流式细胞术分析，也在CD8+T细胞和CD4+T细胞中观察到类似的发现。

临床前研究数据表明，CPI-818可能通过一种新的作用机制来治疗实体瘤和血液癌症，这种作用机制已被证明能够调节T细胞分化，并通过Th1偏移、增加T细胞杀伤能力和减少T细胞衰竭来增强抗肿瘤免疫反应。

在以下癌症模型中，CPI-818单药治疗对于肿瘤生长产生了具有统计学意义的抑制效果：EL4 TCL细胞、A20小鼠B细胞淋巴瘤细胞和CT26结肠癌细胞。

在EL4 TCL细胞模型中，CPI-818治疗导致正常CD8+T细胞向肿瘤的浸润增加。此外，这些CD8+T细胞具有更高的穿孔素表达，这是一种由杀伤T细胞产生的效应分子，参与了杀死癌细胞的过程。

在CT26结肠癌模型中，CD8+细胞的耗竭降低了CPI-818的疗效，表明其作用机制涉及到正常CD8+T细胞的产生。CPI-818治疗降低了T细胞耗竭标志物的表达。T细胞耗竭是一种在肿瘤和慢性感染中观察到的现象，这是由于T细胞长期暴露于抗原导致其功能衰竭或无效，从而无法消除肿瘤或感染。

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在其他使用抗原激活的T细胞的小鼠研究中，这些T细胞被反复刺激，CPI-818减少了T细胞耗竭的发展，并在已经耗竭的T细胞中逆转了这一趋势。这些重新焕发活力的T细胞恢复了他们杀死癌细胞的能力。

这些研究结果表明，CPI-818对ITK的抑制改变了肿瘤微环境，增强了抗肿瘤免疫力，为肿瘤生长创造了一个不利的环境。

CPI-818目前正在复发性TCL患者中作为单药治疗进行1/1b期临床试验。Corvus公司最近将最低ALC作为入组临床试验的资格标准。基于目前1/1b期临床试验的入组率，Corvus公司认为在该临床试验中接受治疗的患者数量将提供足够的安全性和初步疗效数据，为潜在的注册性3期随机临床试验的设计提供信息。根据美国FDA的建议，Corvus公司计划与FDA会面讨论上述临床试验，预计这次会面将在今年第三季度举行。

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